적절한 전임상 모델 동물의 선정은 길고 긴 신약 개발의 과정 중 가장 기본적이고 또한 필수적이다. 지난 20여년간 임상 1상까지 진입한 약물이 신약으로 최종 인증을 받은 경우는 10% 미만이었다. 그리고 임상 시험 단계에서 탈락한 약물의 75-80%는, 실험 동물에서는 효과가 있었으나 막상 사람에서는 효능을 확인할 수 없었던 경우이며 이러한 괴리를 연구자들은 “죽음의 계곡”이라고 부르기도 한다.
실험 동물의 태반을 차지하는 것은 마우스, 랫드와 같은 설치류인데, 설치류에서는 효과가 있었던 약물이 사람에서는 그 효능이 나타나지 않거나, 또는 그 반대의 경우도 있을 수 있다. 그래서 사람의 유전자를 발현하는 인간화 마우스를 사용하여 조금이라도 “죽음의 계곡”에 떨어지지 않기 위한 노력을 기울이고 있다. 하지만, 사람의 유전자를 발현하는 인간화 마우스가 모두 적절한 전임상 모델 동물이 되는 것은 아니다. 사람의 글루카곤-유사 펩타이드-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 수용체를 발현한 두 종류의 인간화 마우스는 이러한 사실을 극명하게 반영한다.
GLP-1 수용체는 세포 표면에 발현하는 G-단백질 수용체의 시크리틴 (secretin) 패밀리의 한 종류로서, 다양한 생리현상에 관여한다. 특히 GLP-1 수용체는 인슐린 분비와 관련된 세포내 정보전달계를 조절하여 당의 항상성 유지에 관여함은 물론 식후 포만과 관련된 중추신경계의 시그널링을 조절하여 음식 섭취 욕구를 조절한다. 따라서 GLP-1 수용체를 자극하는 작용제(agonist)는 다양한 대사성 질환, 특히 비만 및 제2형 당뇨병의 치료제에 대한 표적 유전자로 주목을 받아왔다.
이전까지 이러한 작용제에 대한 효능 및 독성을 측정하는 생체 실험은 마우스를 이용하는 것이었다. 하지만 마우스를 이용한 실험 결과가 사람에서 재현되지 않는 경우가 많았는데, 특히 고지방 사료에 의해 유도되는 비만의 경우가 대표적이다.
이러한 문제를 극복하기 위해 2014년 Lucy Jun등은 사람의 GLP-1 수용체를 발현하는 인간화 마우스를 제작하였다. 그리고 몇년 뒤 Saxena등은 바로 이 인간화 마우스를 이용하여 신규 GLP-1 수용체 작용제인 다누글리프론 (danuglipron)의 약효 효능을 측정했다. 그런데, 이전의 리라글루타이드 (liraglutide. 서방형 GLP-1 수용체 작용제)에서 얻어졌던 결과와 달리, 당 내성 및 식이 섭취에 있어서 어떠한 효과도 관찰할 수 없었다. 연구자들은 사람 유래의 GLP-1 수용체가 이 마우스의 뇌에 발현하지 않거나 또는 기능을 하지 못하는 것이 아닌가 하는 추정을 하게 된다.
문제점을 인식한 연구자들은 전략을 변경하여 사람의 GLP-1 수용체를 뇌에 한정시켜 발현시키는 새로운 인간화 마우스를 제작하였고 Saxena등은 이 모델을 이용하여 다누글리프론의 약효 뿐만 아니라 독성까지도 성공적으로 분석할 수 있었으며 현재 이 약물은 제2형 당뇨병 환자 98명을 대상으로 한 임상 1상 단계에 있다.
이것은 전임상 모델 동물을 이용한 실험 결과가 임상 시험에서 제대로 활용되기 위해서는 적절한 유전자 설계가 얼마나 중요한 지를 잘 대변하고 있다.
다누글리프론을 임상 1상 단계로 이끈 인간화 GLP-1 수용체 마우스는 제노웨이 (genOway) 연구진에 의해 제작되었다.
(이 글은 제노웨이 홈페이지에 실린 글을 일부 발췌, 각색하여 번역한 것입니다. 원문: https://www.genoway.com/case-studies/glp1r.htm)